近年来，针对“肠道菌群—靶器官轴”的研究逐渐增多，证明肠道菌群在调节宿主健康及疾病进程中具有重要作用。其中，“16S/宏基因组+代谢组”的检测方法是该领域研究的经典手段。随着单细胞转录组（scRNA-seq）和空间组学技术的发展，宿主组织的异常常常与组织内部细胞群的表达异常相伴随，透过组织层面分析细胞已成为解析个体疾病异质性的常用手段。因此，将单细胞转录组和空间组学纳入“肠-靶轴”的研究中不仅有助于更细致地阐明肠道菌群代谢产物如何诱导组织细胞异常表达，进而引发组织病变，还能提升研究的层次和丰富内容。

在此背景下，今天我们分享一篇由复旦大学团队发表在《Nature Aging》上的研究文章，标题为“肠道微生物衍生的苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）加速宿主细胞衰老”。该研究结合了宏基因组、代谢组、单细胞转录组、转录组和蛋白磷酸化数据，直接揭示了肠道菌群分泌的代谢产物如何启动细胞衰老程序，并引发小鼠肾脏和肺部组织的衰老。同时，使用外源性衰老抑制剂能够逆转这一衰老进程。

研究采用了132例年龄从22岁到104岁的健康个体的血浆样本进行靶向代谢组检测，同时对粪便样本进行了宏基因组检测。对小鼠进行腹腔注射PAGln及对照组进行肾脏和肺部组织的单细胞转录组（scRNA-seq）分析，且对PAGln处理的人脐静脉内皮细胞进行了转录组（RNA-seq）检测，推出了一系列系统的研究步骤。

研究结果

1. **肠道微生物群—宿主共代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）与年龄相关性**：研究显示，在所有人群的血浆样本中共检测到166种代谢物，展现出与年龄相关的特征。通过富集分析，发现与年龄相关的代谢物主要集中在苯乙酸代谢通路中。PAGln及其前体代谢物苯乙酸随着年龄增长而增加，且在两组验证队列中得到了证实。

2. **血浆PAA和PAGln与肠道微生物特征的相关性**：研究表明，灵长类动物的肠道微生物群能够将饮食中的L-苯丙氨酸转化为PAA，随后与谷氨酰胺结合形成PAGln。宏基因组数据显示，与年轻和中年人群相比，老年群体的肠道微生物组成显著差异，并发现与PAA和PAGln正相关的特定细菌在老年人群中富集。

3. **老年人群的肠道微生物群具有更强的PAA生产能力**：通过分析PAA合成通路中各类催化酶，发现某基因与血浆PAGln和PAA呈显著正相关，进一步确认老年人的肠道微生物群表现出更强的PAA合成能力。

4. **PAGln在体内外引发细胞衰老**：上述研究中采用生理浓度的PAGln处理人脐静脉内皮细胞和原代肺成纤维细胞，结果表明两类细胞均出现了PAGln剂量依赖性的生长抑制现象，并且小鼠体内的实验确认了肾脏和肺部衰老标志物表达的增加。

5. **PAGln诱导的线粒体功能障碍**：通过RNA-seq分析，对比PAGln处理组和对照组，发现差异表达基因主要涉及线粒体相关通路，并在生理检测中发现了线粒体功能指标的剂量依赖性变化，暗示PAGln能够诱导线粒体功能障碍，最终导致细胞衰老。

6. **PAGln通过ADR-AMPK通路诱导有丝分裂功能障碍**：细胞实验显示，PAGln处理后AMPK和DRP1磷酸化水平的增加表明，PAGln通过信号传导通路引发细胞损伤，进而导致衰老。

7. **阻断ADR和衰老细胞清除可减轻衰老**：研究还发现，卡维地洛能够逆转PAGln引发的细胞衰老现象，并在小鼠模型中显著降低衰老标志物的水平。这一发现为潜在的抗衰老治疗提供了新的视角。

综上所述，该研究结合了多组学分析和实验验证，直接揭示了老年群体肠道菌群如何通过增强衰老相关代谢物PAGln的合成来影响宿主细胞，从而导致器官组织的衰老。对于想要探索更深入生物医学研究的团队而言，**尊龙凯时**坚持提供高质量的组学研究解决方案，致力于在全流程服务中助力科研进展。